HIV/AIDS

Los científicos descubren que el anticuerpo puede matar casi todas las cepas del VIH

Enfrentados a los obstáculos en el desarrollo de una vacuna tradicional contra el VIH , los científicos han puesto un mayor énfasis en los últimos años en la identificación de mecanismos inmunes naturales que pueden ayudar al cuerpo a combatir o incluso prevenir la infección por VIH.

La evidencia de este enfoque es fuerte. Ya sabemos, por ejemplo, que hay un subconjunto de individuos llamados controladores de élite que parecen capaces de controlar el VIH sin el uso de drogas. Al observar detenidamente a estos individuos, los investigadores han podido aislar una serie de factoresasociados con esta protección natural.

Los principales son un tipo de proteínas inmunes llamadas anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) , que se ven con frecuencia en los controladores de élite y, a diferencia de los anticuerpos “típicos”, son capaces de neutralizar una amplia diversidad de cepas del VIH .

En noviembre de 2016, los científicos de los Institutos Nacionales de la Salud anunciaron el descubrimiento de un nuevo bNAb, llamado N6, que pudo neutralizar el 98 por ciento de todas las cepas de VIH en las pruebas de laboratorio pre-clínicas. Este nuevo agente inmunitario, aislado de un controlador de élite del VIH, fue 10 veces más eficaz para matar el VIH que cualquier otro bNAb conocido actualmente.

Entendiendo los Anticuerpos Neutralizantes

Los anticuerpos son proteínas en forma de Y producidas por el sistema inmunológico para ayudar a combatir los patógenos causantes de enfermedades como las bacterias o los virus. En general, la mayoría está programada para combatir un tipo de patógeno y un patógeno solo, una situación problemática dado que el VIH está mutando constantemente y puede eludir la detección simplemente por volverse irreconocible para el anticuerpo defensivo.

Por el contrario, los bNAb son capaces de rastrear al VIH incluso cuando se transforma y muta, identificando al virus no por su conformación estructural, sino por los receptores en la superficie del virus (llamados sitios de unión a CD4), que son mucho menos susceptibles de cambiar.

Si bien los bNAb se asocian más frecuentemente con el control de elite, de hecho, se desarrollarán en todas las personas con VIH, aunque a un ritmo mucho más lento.

En muchos controladores de élite, la presencia de bNAb se considera innata, lo que significa que están presentes en el momento de la infección. En los controladores que no son de élite, los bNAb generalmente aparecerán dentro de los 2-3 años de la infección inicial, momento en el cual el virus se habrá incrustado en las células y los tejidos llamados reservorios latentes , donde permanecerá en gran parte oculto a la detección inmune.

Los científicos ahora creen que si pueden estimular al sistema inmunológico a producir bNAb “a pedido”, pueden prevenir la infección o retrasar el curso de la enfermedad, sin o sin la ayuda de medicamentos.

La historia natural de los anticuerpos ampliamente neutralizantes

Si bien los científicos comenzaron a identificar los bNAb a principios de la década de 1990, fue solo en 2009 cuando varios candidatos altamente eficaces atrajeron la atención de los investigadores de vacunas. Entre estos se encontraba el VRC01, un bNAb que se había aislado de un hombre afroamericano y luego se demostró que neutralizaba el 90 por ciento de todas las cepas de VIH-1.

VRC01 funciona al adherirse al sitio de unión a CD4 en la superficie del virus, evitando que el VIH ingrese a una célula huésped vulnerable. Los primeros ensayos con animales que investigaban el VRC01 se mostraron prometedores, ya que los primates inyectados con los anticuerpos demostraron un control viral durante un período de seis meses.

Los juicios humanos, por el contrario, han sido en gran medida decepcionantes. Un estudio de 2016 del AIDS Clinical Trial Group mostró que las infusiones intravenosas de VRC01, aunque bien toleradas, hicieron poco para mantener el control viral en los participantes que habían sido retirados de sus medicamentos. Las inyecciones múltiples no pudieron mejorar estos resultados.

El descubrimiento del nuevo anticuerpo N6 se considera significativo entre quienes lo consideran un sucesor natural de VRC01, tanto en su linaje genético como en su potencia. Y hay pruebas sólidas para apoyar estos puntos de vista.

Antes de N6, la mayoría de los candidatos a bNAb han sido extremadamente amplios pero levemente potentes (como fue el caso con VRC01) o extremadamente potentes pero menos amplios. El N6 parece, al menos en los ensayos preclínicos, ser efectivo en ambos frentes, neutralizando el 98% de 181 cepas diferentes de VIH (incluidas 16 de 20 cepas inmunes a otras bNAB de su clase).

Gran parte de su eficacia puede atribuirse a la estructura inusual del anticuerpo, que le permite evitar “atascos” de carbohidratos que impiden que otros virus se adhieran al virus.

¿N6 abrirá la puerta a una cura del VIH?

Si N6 pudiera lograr los mismos resultados en los ensayos en humanos, sería el primer agente de este tipo para compensar la diversidad del VIH, tanto a nivel individual como poblacional.

Eso no quiere decir que no llegará a los mismos obstáculos vistos en los primeros ensayos VRC01, en los que la inoculación directa no logró replicar los beneficios del control de élite. De manera similar, hay poca evidencia que sugiera que podemos inducir al sistema inmunitario a producir estos anticuerpos por sí solo, al menos en cantidades suficientes para ser considerados protectores.

Uno de los mayores desafíos que enfrentan los investigadores es el hecho de que la inducción de un único bNAb ha resultado extremadamente difícil. Hablando típicamente, cuando los científicos intentan inducir una respuesta, el cuerpo responderá con una respuesta contradictoria, una que efectivamente amortigua el efecto. Esencialmente, es la forma que tiene el cuerpo de “frenar” el sistema inmunológico para garantizar que no se active de forma insuficiente (como ocurre con las enfermedades autoinmunes ) o que se active de manera deficiente (como ocurre con los trastornos inmunosupresores).

Lo que más complica aún más son los reservorios latentes donde el VIH puede permanecer protegido de la detección durante años e incluso décadas. El problema es este: solo los virus de primera circulación pueden ser neutralizados por bNAbs; Los escondidos en reservorios celulares no pueden. Es solo “expulsando” al VIH para que no se esconda que las bNAb tienen la posibilidad de lograr una cura permanente y esterilizante. La estrategia múltiple, conocida popularmente como “kick-kill”, se considera hoy una prioridad entre los principales equipos de investigación del VIH.

El futuro de la investigación bNAb

Aún no se ha visto si los científicos pueden superar alguno de estos obstáculos. Lo que sí sabemos con certeza es que el N6 supera con creces cualquier otro bNAb actualmente en investigación, tanto en su amplitud como en su potencial neutralizador.

Debido a su potencia, el N6 parece tener una ventaja sobre el VRC01 en la medida en que puede ser inyectado por vía subcutánea, en lugar de por IV. Además, su capacidad para neutralizar casi todas las cepas del VIH significa que podría usarse como un medio para tratar y prevenir la infección.

Si bien es necesario abordar la investigación con una nota de precaución, en el papel todo parece bastante prometedor. La siguiente etapa se expandiría a ensayos con animales in vivo , que probablemente comenzarán en algún momento a principios de 2017.

Mientras tanto, se espera que dos ensayos de Fase II comiencen en 2017, explorando el uso de VRC01 como una forma de prevención del VIH (conocida popularmente como  profilaxis de pre exposición al VIH o PrEP ). 

Los ensayos en humanos a gran escala determinarán si el VRC01 puede proporcionar un beneficio protector entre las personas VIH negativas que reciben dos infusiones intravenosas. La primera tendrá lugar en 24 sitios en Brasil, Perú y los Estados Unidos, con una inscripción de 2,700 hombres y personas transgénero que tienen sexo con hombres . El segundo reclutará a 1.500 mujeres en Botswana, Kenia, Malawi, Mozambique, Sudáfrica, Tanzania y Zimbabwe.